一人は精力的で機知に富み、ユーモアあふれる連邦捜査官ウェスト（ウィル・スミス演じる）、もう一人は賢い変装マスター・ゴードン（ケビン・クライン演じる）である。この二人は一見、一山に二頭の虎を容認できない冷酷なキャラクターである。同時に大統領から、謎の凶悪な科学者連続殺人犯を追跡するよう命じられたからだ。ウェストとゴードンは摩擦と衝突を通じて暗黙の了解を育むしかなく、やがて完璧な相性となった。二人が調べた結果、黒幕は元天才博士のラブリス（ケネス・ブラナー）であることが判明、彼は実験で足を失い、永遠に車椅子で生活しなければならなかったが、その性格は不完全であった。社会に対する憤りから彼はあらゆる場所で混乱を引き起こし始め、無実の人々を無差別に殺害する巨大なスパイダーマシンさえ発明し、大統領を殺害して米国を支配しようとしました。危機は差し迫っている。ウェストとゴードンは罠だらけの列車を運転して別々にニューオーリンズにやって来た。奇妙な兵器同士の知力と勇気の戦いが静かに始まった…。