上級エージェントのイーサン・ハント（トム・クルーズ）も、新たな任務を受けて孤立していたとき、謎の組織「シンジケート」の陰謀に遭い、敵の手に落ちてしまう。シンジケートは世界中の元エージェントで構成される秘密組織であり、以前はCIAによって根拠がないとみなされていました。敵対メンバーのアイサ・フォスター（レベッカ・ファーガソン）の助けで、イーサンは出産から逃れ、時間通りにウィリアム・ブラッド（ジェレミー・レナー）に報告しました。しかし、この時のブレッドの人生は楽なものではなかった。彼が担当していたIMF機関はロシアの核弾頭などの事件によりCIAから告発され、解散を命じられた。組織がオーストリア大統領暗殺を計画していることを知ったイーサンは、かつての相棒ベンジー・ダン（サイモン・ペッグ）に連絡を取り作戦を開始し、謎の少女イーシャと再会する。その後の一連の出来事で、シンジケートの素顔が徐々に明らかになり、ついに彼らの真の目的が明らかになります…。