ニューヨークでの事件以来、トニー・スターク（ロバート・ダウニー・ジュニア）は前例のない不安障害に悩まされていた。彼は、恋人のペッパー・ポッツ（グウィネス・パルトロウ）の気持ちさえ無視して、眠れぬ夜も食事も忘れて、アップグレード版アイアンマンの研究開発に狂ったように打ち込んだ。同時に、悪名高いテロリストのリーダー、マンダリン（ベン・キングズレー演じる）が一連の爆破事件を起こし、トニーの最も忠実なボディーガードが最近の襲撃で重傷を負った。その直後、トニー、ペッパー、そして彼と関係を持っていた女性植物学者マヤ（レベッカ・ホール）が自宅で激しい銃撃に襲われ瀕死となったが、これらすべては科学者アルドリッチ・キリアンに関連して起きたものと思われた。 22年前に偶然出会った男（ガイ・ピアース演じる）と究極の生物の研究。いくら精巧で先進的な防具を装備しても、心の底から不安を解消することはできない。全てが粉々になったトニーは、地獄の烈火をどうやって越えるのか…。