ヘルボーイ（デヴィッド・ハーバー）は元々ナチスが生物兵器として召喚した怪物だったが、幸運にもブルーム教授（イアン・マクシェーン）に助けられ、訓練を受けながら徐々に成長していく。後に超常現象捜査防衛局に加わり、同局のエース戦士となった。ある日、何千年も抑圧されてきた魔女のブラッドクイーン（ミラ・ジョヴォヴィッチ）が、人間に報復するために封じ込めを突破し、地獄から恐ろしい怪物の一団を召喚し、ロンドンを占領する。ヘルボーイはブラッド・クイーンに立ち向かうことができる唯一の存在であり、超能力少女アリス（サーシャ・レーン）とベン大佐（キム・デヒョン）の協力を得て、長く続く厳しい戦いが始まる。