この映画はアメリカの小説家デニス・ルヘインの同名小説を原作としています。 1954年、連邦警察官のテディ（レオナルド・ディカプリオ）と相棒のチャック（マーク・ラファロ）は、奇妙な失踪事件の捜査のため、ボートでボストン近郊の精神障害者用シャッターアイランド刑務所へ向かった。自らの血肉を殺した女性受刑者レイチェル（エミリー・モーティマー）は、厳重に警備された独房から不思議なことに脱走し、孤島の奥深くに隠れた。テディは、刑務所の主任精神科医ジョン・カウリー（ベン・キングズレー演じる）が意図的に内情を隠し、島に行く本当の目的は実は妻のデロレス（ベン・キングズレー演じる）を探すことだったとチャックに明かしたのではないかと疑う。ミシェル・ウィリアムズを放火し、人体科学実験に精神障害者を使用した米国政府の犯罪を暴露した。しかし捜査が深まるにつれ、真実はますます混迷していく…。