18世紀のルイジアナ州、妻と娘を亡くし悲しみに暮れていた邸宅の所有者ルイス（ブラッド・ピット）は、トム・クルーズ演じる吸血鬼レスタトと出会い、彼の呪文によって吸血鬼に変えられてしまう。ルイは人間の心を持ち、吸血鬼を殺すことを望まず、動物の血を吸うことで生計を立てています。レスタトはルイに本物の吸血鬼になることを教えることに熱心です。ニューオーリンズでは、ルイは誘惑に抵抗できず少女グロリア（キルスティン・ダンスト）の血を吸い、レスタトはルイの反対にもかかわらずグロリアを吸血鬼に変えた。 3人は個性的な家族を形成します。数十年後、クローディアはレスタトから本当の人生を奪われたことに憤慨し始め、ルイとともに世界中を旅し、父と娘、恋人のような生活を送り、同じような人を探しました。自分たちの存在意義のために。パリでは、彼らは劇場の地下に住んでいて、彼らとはまったく異なる人生を送っていたアモン（アントニオ・バンデラスが演じる）が率いる吸血鬼のグループに会いました。アモンはルイに多くの指導を与え、ルイの新しいパートナーになりたいと考えていました。そのため、ルイとクローディアの間に亀裂が生じ、それが取り返しのつかない悲劇を生んでしまった。 1988年、ニューオーリンズに戻ったルイは、若き記者マロイ（クリスチャン・スレーター）に自身の体験と不死身の吸血鬼の背後にある悲しみを語った… 深く惹かれ、ここから新たな吸血鬼の物語が始まる。