元メキシコ連邦捜査官マチェーテ（ダニー・トレホ演じる）は上司の命令を無視し、犯罪者のリーダーであるトレイ（スティーブン・セガール演じる）の追跡を主張した結果、陰謀が謀られ、妻と娘が殺害されることになった。 。 3年後、メキシコ国境近くのテキサス州でナタが活躍していた。偶然、彼は謎の人物（ジェフ・フェイヒー演じる）によって写真を撮られ、強硬な移民政策を推進する上院議員ジョン・マクラフリン（ロバート・デ・ニーロ演じる）の暗殺に雇われるが、その最中、彼は上院議員を殺害することに執念を燃やしていた。ロバート・デ・ニーロ演じるアメリカ合衆国上院議員ジョン・マクラフリンは再び陰謀を企てられ、彼の雇い主であり裏の黒幕であるトレイによって狂ったように追われ始める。危機的状況に陥ったマチェーテは、ルス（ミシェル・ロドリゲス）、入国管理局の女性職員シャタナ（ジェシカ・アルバ）、そして多くの友人たちに助けられた。彼はこのすべての背後にある政治と麻薬の醜い陰謀を徐々に知り、正義の復讐がすぐに展開されました...