月曜日が嫌いでラザニアが特に好きな世界的に有名な飼い猫、ガーフィールド (声: クリス・プラット) が、クレイジーなアウトドア冒険に乗り出そうとしています。生き別れた実の猫である、手に負えない野良猫のヴィック（声：サミュエル・L・ジャクソン）との予期せぬ再会の後、ガーフィールドとその相棒の犬オーディは、快適な家に別れを告げることになる。わくわくするような冒険と、いつも甘えて甘えてきたガーフィールドが、この冒険の中で空と地上の“猫のエージェント”に変身し、家族を困難に立ち向かい、危機を解決するよう導いていく。